ウイルスの同時感染は I 型 IFN シグナル伝達によって結核免疫病因を促進する

Nature Communications volume 13、記事番号: 3155 (2022) この記事を引用

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結核菌 (Mtb) によって引き起こされる結核 (TB) は、共感染によって悪化することがよくありますが、根底にある免疫学的メカニズムは依然として不明です。 ここでは、これらのメカニズムを解明するために、Mtb とリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスの同時感染モデルを使用します。 ウイルスの同時感染により、Mtb 特異的 IFN-γ 産生が大幅に抑制され、肺の細菌量が増加し、炎症が亢進します。 I 型 IFN シグナル伝達の遮断は、Mtb 特異的 IFN-γ 応答をレスキューし、肺の免疫病理を改善します。 単一細胞配列決定、組織免疫蛍光染色、および養子移入実験により、ウイルス感染によって誘導される I 型 IFN シグナル伝達が骨髄細胞における CXCL9/10 産生を阻害し、最終的には Mtb 特異的 CD4+ T 細胞の肺遊走を損なう可能性があることが示されています。 したがって、我々の研究は、Mtb特異的Th1細胞の肺局在化前のウイルス同時感染によるI型IFNの増加および持続が、Mtb特異的Th1細胞の流入を妨げることにより結核免疫病因を悪化させることを示唆している。 我々の研究は、肺におけるMtb特異的Th1応答の遅延におけるウイルス同時感染誘発I型IFN応答の負の機能を強調している。

結核 (TB) は、依然として単一の細菌病原体 (結核菌、Mtb) によって引き起こされる悪名高い感染症です。 世界人口のほぼ 4 分の 1 が Mtb に潜在的に感染しており、これらの個人のほぼ 10% が生涯のうちに活動性状態に進行すると推定されています 1,2。

他の病原体による同時または連続感染は、結核の進行を肺病状の悪化に変化させる可能性があり、活動性結核患者におけるさらなる感染も、世界的なMtb有病率を低下させる取り組みの妨げとなります。 最良の例として、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）とMtbの同時感染は、活動性結核患者の死亡率が高く有害な転帰を引き起こし、潜伏性結核感染からの再活性化の可能性を高めます3、4、5。 さらに、インフルエンザや蠕虫感染も結核性肺病理を悪化させます6,7。 この Mtb 病因の悪化の考えられる理由の 1 つは、蠕虫の同時感染がヘルパー T 2 (Th2) 細胞に偏った免疫応答を誘導し、本質的な防御 T ヘルパー 1 (Th1) 細胞応答を妨害することです 8,9。 さらに、インフルエンザ感染とそれに続くいくつかの細菌による細菌感染が、世界中で死亡率を増加させる主な理由であることが判明しています10,11。 動物モデルでは、インフルエンザ A ウイルス感染により、Mtb 感染を含む二次細菌感染に対する感受性が大幅に増加し、細菌負荷と組織損傷が増加し、生存率が低下することが示されています 12、13、14。 しかし、重感染時の結核に対する免疫応答の変化の根本的なメカニズムは、臨床および前臨床実験データが限られているため、依然として十分に理解されていません。

I 型インターフェロン (IFN、主に IFN-α および IFN-β) は、結核の発症における機能に関して最近ますます注目を集めています。 I 型 IFN はウイルス感染に対する防御に不可欠ですが 15,16、Mtb 感染において免疫病理学的反応を引き起こすことが最近判明しました 17。 マウス実験モデルとヒトの両方から得られたデータは、結核の転帰における I 型 IFN の有害な機能を裏付けています。 I 型 IFN 関連遺伝子の過剰発現は、活動性疾患に進行する前の Mtb 感染の初期段階で血液中に検出され、I 型 IFN 応答の全身的な活性化が潜伏状態から活動性疾患の発症の重要な決定要因であることを示唆しています 18 、19。 さらに、活動性結核患者の血液サンプルの転写プロファイルから、上方制御された I 型 IFN 誘導性遺伝子サインが得られ、これは疾患の進行と相関し、Mtb 治療の成功を抑制しました 20。 これらの発見は、異なる遺伝的および地理的背景を持つ多様な患者コホートでも検証されました 21、22、23。 最初に I 型 IFN 産生の主要な in vivo 誘導因子であるインフルエンザ ウイルスに感染し、次に Mtb 感染したマウスでは、肺の病状は I 型 IFN 依存的に悪化しました 24。 さらに、マクロファージ由来の I 型 IFN は、Mtb 誘発マクロファージ細胞死に寄与することが示されており、I 型 IFN シグナル伝達の遮断によりリファンピン 25 の活性が増強されることが示されています。 さらに、マウスにおけるMtb誘導性I型IFN産生の大きさは、Mtb株によって異なることが報告されている。 HN878 や BTB02-171 などの臨床的に分離された Mtb 株に感染したマウスは、H37Rv26、27、28 などの実験室適応株に感染したマウスと比較して、I 型 IFN 産生の増加を示しました。 in vitro マクロファージ感染系におけるさまざまな Mtb 株の I 型 IFN 産生レベルの差の根底にあるメカニズムは、ミトコンドリア ストレス、活性酸素種の生成、およびサイトゾルへの宿主ミトコンドリア DNA 放出を誘導する能力と関連していました 29。 同様に、Mtb の病因における I 型 IFN の多様な分子機能が、マクロファージと好中球の生来の機能の変化に基づいて提案されています 30。 しかし、Mtb と他の病原体との同時感染の病因において、肺免疫系、特に T 細胞免疫に対する I 型 IFN の影響はまだ不明です。