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アルヌス・ジャポニカのリグナンはFOXM1の抑制により神経膠芽腫腫瘍球を阻害する
Scientific Reports volume 12、記事番号: 13990 (2022) この記事を引用
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メトリクスの詳細
Forkhead Box M1 (FOXM1) は、細胞増殖、アポトーシス、腫瘍形成を制御することが知られています。 アルヌス・ジャポニカ由来のリグナン、(-)-(2R,3R)-1,4-O-ジフェルロイルセコイソラリシレシノール (DFS) は、FOXM1 を抑制することにより結腸癌細胞に対する抗癌効果を示しました。 本研究では、DFS が神経膠芽腫 (GBM) 腫瘍球 (TS) に対して抗がん効果を持ち得るという仮説を立てました。 免疫沈降およびルシフェラーゼレポーターアッセイを実施して、β-カテニン/FOXM1結合を介してβ-カテニンの核移行を抑制するDFSの能力を評価した。 DFS で前処理した GBM TS を評価して、GBM TS とその転写プロファイルを阻害する DFS の能力を評価しました。 インビボでの有効性は、GBM の同所性異種移植片モデルで検査されました。 FOXM1 の発現は、正常組織よりも GBM で高かった。 DFS 誘導性の FOXM1 タンパク質分解により、β-カテニンの核への移行がブロックされ、その結果、FOXM1 経路の下流の標的遺伝子が抑制されました。 DFS は細胞生存率と ATP レベルを阻害すると同時にアポトーシスを増加させ、腫瘍球形成と GBM TS の浸潤性を低下させました。 また、DFS は腫瘍形成、幹細胞性、浸潤性に関連する転写因子の活性を低下させました。 DFS は腫瘍増殖を有意に阻害し、GBM の同所性異種移植モデルにおけるマウスの生存率を延長しました。 これは、DFS が FOXM1 を抑制することによって GBM TS の増殖を阻害することを示唆しています。 DFS は GBM を治療する潜在的な治療薬である可能性があります。
神経膠芽腫 (GBM) は脳内で最も一般的な原発性悪性腫瘍であり、進行性が非常に高い1。 手術、化学療法、放射線療法による集中治療にもかかわらず、GBM 患者は死亡率が高く、予後が不良です 1、2、3。 さらに、今日まで、GBM の起源となる細胞や GBM の腫瘍形成に伴う遺伝子変異についてはほとんどわかっていないため、GBM は依然として克服が難しい疾患です 4,5。 しかし、これまでの研究では、培養中の GBM 常在細胞を特徴とする GBM 腫瘍球（TS）には、治療抵抗性の特性、幹性プロファイルおよび腫瘍形成能力があることが報告されており、臨床用途に価値があることが示されています 6、 7。
Forkhead Box M1 (FOXM1) は、DNA 損傷修復、細胞増殖、アポトーシス、血管形成および腫瘍形成を調節することが示されているフォークヘッド ボックス転写因子ファミリーのメンバーです8。 FOXM1 の発現は、非小細胞肺がん、乳がん、基底細胞がん、肝細胞がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、髄芽腫、GBM などの多くのヒト腫瘍で顕著に増加しています9、10、11、12、13。 神経膠腫細胞における FOXM1 の高発現は、GBM 動物モデルにおける腫瘍形成性、浸潤性、および血管新生を増強します 14、15、16。 さらに、FOXM1 は、β-カテニンの核移行を促進することによって Wnt/β-カテニン シグナル伝達経路を調節することが判明しました 17,18。
Alnus japonica (カバノキ科) は、東アジアで薬草として使用される植物です。 この植物には、単離されたリグナン、(-)-(2R,3R)-1,4-O-ジフェルロイルセコイソラリシレジノール (DFS) などの薬理学的に活性な化合物が含まれており、結腸がん細胞の生存率を低下させ、細胞周期を中断することが判明しています。 。 我々は以前、DFSがβ-カテニンの核への移行を妨げ、その後結腸癌におけるFOXM1タンパク質発現の抑制を通じてβ-カテニン媒介遺伝子の発現レベルを低下させることを報告した19。 DFS はまた、前立腺がん細胞および結腸がん細胞においてオートファジーおよび小胞体 (ER) ストレスを誘導しました 20。 FOXM1/β-カテニンの相互作用は、神経膠腫幹細胞の幹細胞性と腫瘍原性も調節できます18。 GBM TS は放射線療法や化学療法などの従来の治療に耐性があるため、薬剤候補の治療効果をテストするための優れたプラットフォームと考えられてきました。 私たちは、A. japonica などの薬用植物から有望な抗 GBM 剤の発見を試みてきました。 ただし、GBM TS における DFS の影響についてはほとんど知られていません。