レモフシンはリソソームを介して生体異物の解毒を誘導します

Scientific Reports volume 12、記事番号: 7161 (2022) この記事を引用

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リポフスチンは、時間の経過とともに自然に生成される老化の代表的なバイオマーカーです。 レモフスシン（ソラプラザン）は、網膜色素上皮（RPE）細胞からリポフスチンを除去することにより、加齢に伴う眼疾患を改善します。 この研究では、Caenorhabditis elegans の長寿に対するレモフスシンの効果とその根底にあるメカニズムが調査されました。 結果は、レモフシンが陰性対照と比較して C. elegans (N2) の寿命を有意に (p < 0.05) 延長したことを示しました。 レモフシンで処理した線虫では、老化バイオマーカーが改善されました。 リソソーム (lipl-1 および lbp-8)、核ホルモン受容体 (nhr-234)、脂肪酸ベータ酸化 (ech-9)、生体異物解毒 (cyp-34A1、cyp-35A1) に関連する遺伝子の発現レベル、cyp-35A2、cyp-35A3、cyp-35A4、cyp-35A5、cyp-35C1、gst-28、およびgst-5）は、レモフシン処理した線虫で増加しました。 さらに、レモフシンは機能喪失型変異（lipl-1、lbp-8、nhr-234、nhr-49、nhr-8、cyp-35A1、cyp-35A2、cyp- 35A3、cyp-35A5、および gst-5)、これらの遺伝子がレモフシン処理 C. エレガンスの寿命延長に関連していることを示唆しています。 結論として、レモフシンは C. elegans のリソソームから核への経路を活性化し、それによって生体異物解毒遺伝子の発現レベルを増加させ、結果としてその寿命を延長しました。

老化はリポフスチンの蓄積などの代謝変化を誘発するため、老化のバイオマーカーとして機能します1。 高度に酸化されたタンパク質、脂質、金属で構成されるリポフスチンの蓄積は、損傷したミトコンドリアやリソソームによって生成される ROS によって促進され、眼疾患や神経変性疾患を引き起こします2。 レモフスシン (ソラプラザン、(7R,8R,9R)-7-(2-メトキシエトキシ)-2,3-ジメチル-9-フェニル-7,8,9,10-テトラヒドロイミダゾ[1,2-h][1,7 ］ナフチリジン-8-オール）は、網膜色素上皮（RPE）細胞からリポフスチンを除去することにより、加齢黄斑変性症（AMD）およびシュタルガルト病を治療するために開発されました。 AMD およびシュタルガルト病は、老化または ATP 結合カセット サブファミリー A メンバー 4 (ABCA4) の先天的欠陥によって誘発され、リポフスチンが RPE 細胞に蓄積し、失明を引き起こす可能性があります 3,4。 生成されたリポフスチンは容易には分解されず、老化した細胞から排出されません 5 が、レモフスシンはカニクイザルの RPE 細胞からかなりの量のリポフスチンを除去することが示されました 6。

C. elegans モデルは、ヒトの病気や老化など、さまざまな生物学的機能の研究に適しています7。 C. elegans は寒天プレート上で増殖し、微生物を食べるため、実験室での操作が簡単かつ安価です。 C. elegans の体は透明で、顕微鏡で見ることができます。 主に自家受精によって増殖するC.エレガンスは特に寿命が短く、その全ゲノムは解読されている。 さらに、C. elegans の遺伝子の約半数にはヒトのオルソログがあり、ヒトの疾患に関連する遺伝子の約 70% には C. elegans のホモログがあります8。 C.エレガンスが老化すると、自己蛍光リポフスチンが腸内に蓄積します。 したがって、リポフスチンの蓄積は C. エレガンスの寿命を短縮するため、C. エレガンスはリポフスチンの蓄積を減少させることによる寿命延長を研究するための良いモデルです。

寿命の延長は、酵母から霊長類に至る幅広い分類群において、食事制限（DR）や免疫力の強化などの多くの要因に由来しています9,10。 寿命を調節する経路の多くは脂質代謝に関連しており、脂質は長寿シグナル伝達経路のシグナル伝達分子として機能します。 脂質代謝も時間の経過とともに変化するため、老化と寿命は脂質シグナル伝達によって制御されます11。 ベータ酸化遺伝子は食事制限 (DR) のような状態で上方制御され、その結果、貯蔵脂肪の量が減少し、活性酸素種 (ROS) レベルの低下につながります。 ROS は老化と酸化損傷に関連しています12。 DR は、さまざまな種の寿命を延ばす最も影響力のある環境介入の 1 つです13。 脂肪酸のベータ酸化の増加は、脂質異化中に生成される親油性エンドトキシンを除去する生体異物解毒遺伝子の発現を誘導し、その結果生じる代謝シフトにより C. elegans の寿命が延びます 14。 DR 状態では、リソソームは脂質分解の初期の異化ステップで重要な役割を果たします 15。 C. elegans は LIPL-1 から LIPL-816 までの 8 つのリソソーム リパーゼを持っています。 LIPL-4 は、C. elegans の寿命に関連するオートファジー、脂肪代謝、およびリソソーム活性において重要な役割を果たしているため、広く研究されています 17、18、19。 リソソームリパーゼ遺伝子の中で、lipl-1 は絶食状態で最も上方制御され、その配列はヒトリソソーム酸リパーゼの配列と類似しています (BLAST スコア 9e-78)20。 しかし、LIPL-1 が C. elegans の寿命を延ばすメカニズムは研究されていません。